Исследование связало потерю ядерного PHB1 с алкогольным поражением печени

Исследователи из Cedars-Sinai и испанского CIC bioGUNE выявили молекулярное изменение, которое, по-видимому, способствует алкогольному поражению печени и повышает уязвимость органа к распространению рака толстой кишки в экспериментальных моделях. Результаты исследования опубликованы 6 октября в The Journal of Clinical Investigation.

В центре работы — prohibitin 1, или PHB1, белок, помогающий защищать клетки. Исследователи обнаружили, что при алкоголь-ассоциированном заболевании печени уровень PHB1 в ядре и цитозоле клеток снижался в образцах тканей человека, на моделях мышей и в лабораторных клеточных моделях. При этом количество PHB1 в митохондриях в основном сохранялось, несмотря на уменьшение массы митохондрий. По словам авторов, ключевым событием, связанным с повреждением печени, была потеря PHB1 в ядре, а не исчезновение белка из всех частей клетки.

Алкоголь-ассоциированное заболевание печени, сокращенно ALD, — одна из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. В статье отмечается, что ALD также связано с более высокой частотой метастазов колоректального рака в печени — распространения в этот орган раковых клеток из толстой или прямой кишки. Роль PHB1 в этой связи оставалась неясной.

Исследователи сообщили, что воздействие алкоголя способствует выведению PHB1 из ядра через опосредованный CRM1 путь. Этот белок участвует в переносе молекул из ядра в цитоплазму. Чтобы проверить, может ли блокирование этого процесса защитить печень, ученые использовали пептид, разработанный для блокирования сигнала ядерного экспорта PHB1. В исследовании этот подход удерживал PHB1 в ядре и уменьшал повреждение печени в экспериментальных моделях ALD. В моделях на мышах, связанных с ALD, он также снижал восприимчивость печени к метастазированию рака толстой кишки.

Согласно статье, сохранение PHB1 в ядре помогало предотвратить снижение уровня ядерной метионинаденозилтрансферазы α1 (MATα1) — еще одного белка, важного для здоровья печени. Лечение также снижало окислительный стресс и уменьшало выработку матриксной металлопротеиназы 7 (MMP-7), а также ряда онкогенов, способных поддерживать рост и распространение опухоли.

В исследовании использовали несколько методов анализа. Ученые провели секвенирование РНК отдельных ядер в печени мышей, которых кормили рационом Национального института по проблемам злоупотребления алкоголем и алкоголизма — стандартной моделью для изучения алкогольного поражения печени. Кроме того, исследователи применили пространственную транскриптомику у мышей с алкоголь-ассоциированным заболеванием печени и метастазами колоректального рака в печени. Эти методы позволили изучить изменения активности генов в разных популяциях клеток печени и участках ткани.

По словам авторов, данные показали, что удержание PHB1 в ядре снижало метаболический и онкогенный стресс, вызванные алкоголем, ослабляло воспалительные реакции и процессы, связанные с фиброзом, а также меняло иммуносупрессивную среду, способствующую росту опухоли. В модели метастазирования микроокружение печени становилось менее благоприятным для закрепления и размножения раковых клеток при использовании пептида, воздействующего на PHB1.

Исследование провели под руководством группы ученых, в которую вошли Jyoti Chhimwal, Sonal Sinha, Jina Kim, Mario Alba, Lucía Barbier-Torres, Jiaohong Wang, Heping Yang, Youngyi Lim, Ramachandran Murali, Maria Lauda Tomasi, Sungyong You, José M. Mato и Shelly C. Lu. Работа выполнялась в Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе и CIC bioGUNE в Испании.

Результаты помогают подробнее понять, как алкоголь повреждает печень на клеточном уровне. Вместо того чтобы ограничиваться изучением общего воспаления или накопления жира, авторы указывают на конкретное изменение — смещение защитного белка внутри клетки. Это различие может иметь значение: митохондриальный пул PHB1 сохранялся, тогда как ядерный избирательно уменьшался. Полученные данные позволяют предположить, что на развитие повреждения клеток печени и восприимчивость органа к метастазированию может влиять не только общее количество белка, но и его расположение.

Авторы рассматривают снижение уровня ядерного PHB1 и как фактор развития алкоголь-ассоциированного заболевания печени, и как потенциальную терапевтическую мишень. Однако работа остается доклинической. Хотя она включала данные, полученные на людях, мышах и клеточных моделях, испытанное вмешательство не изучали как метод лечения пациентов. Статья не доказывает, что блокирование выведения PHB1 из ядра может предотвратить или обратить вспять заболевание печени у людей, и не подтверждает эффективность нового метода лечения метастазов рака в клинической практике.

Эта оговорка важна и за пределами исследований печени. Для производителей пива, вина, крепких и других алкогольных напитков работа может стать дополнительным источником биологических данных, приводимых в общественных дискуссиях о вреде алкоголя. Вместе с тем результаты сами по себе не меняют клинические рекомендации и не доказывают, что основанная на PHB1 лекарственная стратегия будет эффективна у людей.

Статья опубликована в открытом доступе в The Journal of Clinical Investigation, DOI: 10.1172/JCI206235. Авторы отмечают, что дальнейшие исследования должны установить, можно ли безопасно воздействовать на тот же механизм у пациентов с алкоголь-ассоциированным заболеванием печени и может ли такой подход помочь снизить риск метастазирования в печень у людей с колоректальным раком.