Estudo associa perda da PHB1 nuclear a lesões hepáticas relacionadas com o álcool

Investigadores do Cedars-Sinai e do CIC bioGUNE, em Espanha, identificaram uma alteração molecular que parece contribuir para lesões hepáticas associadas ao álcool e tornar o fígado mais vulnerável à disseminação do cancro do cólon em modelos experimentais, segundo um estudo publicado a 6 de outubro no The Journal of Clinical Investigation.

O trabalho centra-se na prohibitina 1, ou PHB1, uma proteína que ajuda a proteger as células. Os investigadores descobriram que, na doença hepática associada ao álcool, os níveis de PHB1 no núcleo e no citosol das células estavam reduzidos em amostras humanas, modelos de ratinho e modelos celulares laboratoriais. Já a PHB1 mitocondrial manteve-se em grande medida preservada, apesar da diminuição da massa mitocondrial. Os autores afirmam que a perda de PHB1 do núcleo, e não o desaparecimento global da proteína de todas as partes da célula, foi um acontecimento fundamental associado às lesões hepáticas.

A doença hepática associada ao álcool, frequentemente abreviada como ALD, é uma das principais causas de doença e morte em todo o mundo. O artigo assinala também que a ALD está associada a uma maior incidência de metástases hepáticas de cancro colorretal, ou seja, à disseminação para o fígado de células cancerígenas do cólon ou do reto. O papel da PHB1 nesta relação não estava esclarecido.

A equipa concluiu que a exposição ao álcool promovia a saída da PHB1 do núcleo através de uma via mediada pela CRM1, uma proteína envolvida no transporte de moléculas do núcleo para o citoplasma. Para testar se impedir esse movimento poderia proteger o fígado, os investigadores utilizaram um péptido concebido para bloquear o sinal de exportação nuclear da PHB1. No estudo, esta abordagem manteve a PHB1 no núcleo e reduziu as lesões hepáticas em modelos experimentais de ALD. Também diminuiu a suscetibilidade do fígado à metastização do cancro do cólon em modelos de ratinho relacionados com a ALD.

Segundo o artigo, preservar a PHB1 nuclear ajudou a evitar a diminuição da metionina adenosiltransferase α1 nuclear, ou MATα1, outra proteína envolvida na saúde do fígado. O tratamento também reduziu o stress oxidativo e a indução da metaloproteinase da matriz 7, conhecida como MMP-7, bem como de vários oncogenes que podem favorecer o crescimento e a disseminação dos tumores.

A investigação combinou vários tipos de análise. A equipa recorreu à sequenciação de ARN de núcleo único em fígados de ratinhos alimentados com a dieta do Instituto Nacional sobre o Abuso do Álcool e o Alcoolismo, um modelo padrão para estudar lesões hepáticas relacionadas com o álcool. Utilizou também transcriptómica espacial em ratinhos com doença hepática associada ao álcool e metástases hepáticas de cancro colorretal. Estas ferramentas permitiram aos investigadores analisar as alterações da atividade genética em diferentes populações de células do fígado e regiões dos tecidos.

Os autores afirmam que os dados mostraram que manter a PHB1 no núcleo reduziu o stress metabólico e oncogénico associado ao álcool, atenuou as respostas inflamatórias e relacionadas com a fibrose e remodelou um ambiente imunossupressor que pode favorecer o crescimento tumoral. No modelo de metastização, a utilização do péptido dirigido à PHB1 tornou o microambiente hepático menos favorável à instalação e expansão das células cancerígenas.

O estudo foi liderado por investigadores, entre os quais Jyoti Chhimwal, Sonal Sinha, Jina Kim, Mario Alba, Lucía Barbier-Torres, Jiaohong Wang, Heping Yang, Youngyi Lim, Ramachandran Murali, Maria Lauda Tomasi, Sungyong You, José M. Mato e Shelly C. Lu. O trabalho foi realizado no Cedars-Sinai, em Los Angeles, e no CIC bioGUNE, em Espanha.

Os resultados ajudam a esclarecer como o álcool pode danificar o fígado a nível celular. Em vez de se centrar apenas na inflamação generalizada ou na acumulação de gordura, o artigo aponta para uma alteração específica na localização de uma proteína protetora dentro da célula. Esta distinção poderá ser importante, uma vez que a reserva mitocondrial de PHB1 se manteve, enquanto a reserva nuclear foi seletivamente perdida. Os resultados sugerem que a localização da proteína, e não apenas a sua quantidade total, pode influenciar se as células hepáticas evoluem para um estado de lesão e se o órgão se torna mais propício à metastização.

Os investigadores descrevem a diminuição da PHB1 nuclear tanto como um fator que contribui para a doença hepática associada ao álcool como um potencial alvo terapêutico. Ainda assim, o trabalho permanece na fase pré-clínica. Embora tenha incluído dados de amostras humanas, modelos de ratinho e estudos celulares, a intervenção testada não foi avaliada como tratamento em doentes. O artigo não demonstra que bloquear a exportação da PHB1 possa prevenir ou reverter a doença hepática em pessoas, nem estabelece uma nova terapia para a metastização do cancro na prática clínica.

Esta ressalva poderá ser importante para além da investigação sobre o fígado. Para os produtores de cerveja, vinho, bebidas espirituosas e outras bebidas alcoólicas, o estudo poderá contribuir para o conjunto de evidências biológicas invocadas nos debates de saúde pública sobre os danos associados ao álcool. Ao mesmo tempo, os resultados não alteram, por si só, as orientações clínicas nem demonstram que uma estratégia farmacológica baseada na PHB1 seja eficaz em seres humanos.

O artigo foi publicado em acesso aberto no The Journal of Clinical Investigation, com o DOI 10.1172/JCI206235. Os autores afirmam que os trabalhos futuros terão de determinar se é possível atuar com segurança sobre o mesmo mecanismo em doentes com doença hepática associada ao álcool e se este poderá contribuir para reduzir o risco de metástases hepáticas em pessoas com cancro colorretal.