La perte de PHB1 nucléaire associée aux lésions hépatiques liées à l’alcool

Des chercheurs de Cedars-Sinai et du CIC bioGUNE, en Espagne, ont identifié un changement moléculaire qui semble contribuer aux lésions hépatiques associées à l’alcool et rendre le foie plus vulnérable à la propagation du cancer colorectal dans des modèles expérimentaux, selon une étude publiée le 6 octobre dans The Journal of Clinical Investigation.

Les travaux portent sur la prohibitin 1, ou PHB1, une protéine qui contribue à protéger les cellules. Les chercheurs ont constaté que, dans des échantillons humains, des modèles murins et des modèles cellulaires en laboratoire, les niveaux de PHB1 étaient réduits dans le noyau et le cytosol en cas de maladie hépatique associée à l’alcool, tandis que la PHB1 mitochondriale était en grande partie préservée, malgré une diminution de la masse mitochondriale. Les auteurs indiquent que la perte de PHB1 dans le noyau, plutôt qu’une disparition globale de la protéine dans toutes les parties de la cellule, constituait un événement clé associé aux lésions hépatiques.

La maladie hépatique associée à l’alcool, souvent désignée par l’acronyme ALD, est une cause majeure de maladie et de décès dans le monde. L’article relève également que l’ALD est associée à une incidence plus élevée de métastases hépatiques d’origine colorectale, c’est-à-dire à la propagation au foie de cellules cancéreuses issues du côlon ou du rectum. Le rôle de PHB1 dans ce lien n’était pas clairement établi.

L’équipe rapporte que l’exposition à l’alcool favorise l’export de PHB1 hors du noyau par une voie faisant intervenir CRM1, une protéine qui participe au transport de molécules du noyau vers le cytoplasme. Pour vérifier si le blocage de ce déplacement pouvait protéger le foie, les chercheurs ont utilisé un peptide conçu pour inhiber le signal d’export nucléaire de PHB1. Dans l’étude, cette approche a maintenu PHB1 dans le noyau et réduit les lésions hépatiques dans des modèles expérimentaux d’ALD. Elle a également diminué la sensibilité du foie aux métastases du cancer du côlon dans des modèles murins d’ALD.

Selon l’article, la préservation de PHB1 nucléaire a contribué à prévenir la diminution de la méthionine adénosyltransférase α1 nucléaire, ou MATα1, une autre protéine impliquée dans la santé du foie. Le traitement a également réduit le stress oxydatif et l’induction de la métalloprotéinase matricielle 7, ou MMP-7, ainsi que de plusieurs oncogènes susceptibles de favoriser la croissance et la propagation tumorales.

Les travaux ont combiné plusieurs types d’analyses. L’équipe a réalisé un séquençage de l’ARN à l’échelle du noyau unique sur des foies de souris nourries selon le régime du National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, un modèle de référence pour étudier les lésions hépatiques liées à l’alcool. Elle a également utilisé la transcriptomique spatiale chez des souris atteintes d’une maladie hépatique associée à l’alcool et présentant des métastases hépatiques colorectales. Ces outils ont permis aux chercheurs d’examiner les changements d’activité génique dans différentes populations de cellules hépatiques et régions tissulaires.

Les auteurs indiquent que les données montrent que le maintien de PHB1 dans le noyau réduit le stress métabolique et oncogénique lié à l’alcool, atténue les réponses inflammatoires et liées à la fibrose, et remodèle un environnement immunosuppresseur susceptible de favoriser la croissance tumorale. Dans le modèle de métastases, le microenvironnement hépatique favorisait moins l’implantation et la prolifération des cellules cancéreuses lorsque le peptide ciblant PHB1 était utilisé.

L’étude a été dirigée par des chercheurs parmi lesquels Jyoti Chhimwal, Sonal Sinha, Jina Kim, Mario Alba, Lucía Barbier-Torres, Jiaohong Wang, Heping Yang, Youngyi Lim, Ramachandran Murali, Maria Lauda Tomasi, Sungyong You, José M. Mato et Shelly C. Lu. Les travaux ont été menés à Cedars-Sinai, à Los Angeles, et au CIC bioGUNE, en Espagne.

Ces résultats précisent la manière dont l’alcool peut endommager le foie à l’échelle cellulaire. Au lieu de s’intéresser uniquement à l’inflammation générale ou à l’accumulation de graisse, l’article met en évidence un changement précis de localisation d’une protéine protectrice au sein de la cellule. Cette distinction pourrait être importante, car la réserve mitochondriale de PHB1 est restée en place, tandis que la réserve nucléaire a été sélectivement réduite. Les résultats suggèrent que la localisation de la protéine, et pas seulement sa quantité totale, pourrait influer sur l’évolution des cellules hépatiques vers des lésions et sur la propension de l’organe à permettre les métastases.

Les chercheurs décrivent la diminution de PHB1 nucléaire à la fois comme un facteur de la maladie hépatique associée à l’alcool et comme une cible thérapeutique potentielle. Les travaux restent toutefois précliniques. Bien qu’ils s’appuient sur des données humaines, murines et cellulaires, l’intervention testée dans l’étude n’a pas été évaluée comme traitement chez des patients. L’article ne montre pas que le blocage de l’export de PHB1 peut prévenir ou inverser la maladie hépatique chez l’humain, et n’établit pas non plus l’existence d’un nouveau traitement des métastases cancéreuses en pratique clinique.

Cette prudence devrait compter au-delà de la recherche sur le foie. Pour les producteurs de bière, de vin, de spiritueux et d’autres boissons alcoolisées, l’étude pourrait enrichir les données biologiques citées dans les débats de santé publique sur les effets nocifs de l’alcool. Dans le même temps, ces résultats ne modifient pas à eux seuls les recommandations cliniques et ne prouvent pas qu’une stratégie médicamenteuse fondée sur PHB1 sera efficace chez l’humain.

L’article a été publié en libre accès dans The Journal of Clinical Investigation sous le DOI 10.1172/JCI206235. Les auteurs indiquent que de futurs travaux devront déterminer si le même mécanisme peut être ciblé sans risque chez des patients atteints d’une maladie hépatique associée à l’alcool et s’il pourrait contribuer à réduire le risque de métastases hépatiques chez des personnes atteintes d’un cancer colorectal.