核内PHB1の喪失がアルコール関連肝障害に関与、研究で示唆

Cedars-SinaiとスペインのCIC bioGUNEの研究者らは、アルコール関連肝障害を促し、実験モデルで肝臓を大腸がんの転移に対してより脆弱にする可能性のある分子変化を特定した。研究成果は10月6日、The Journal of Clinical Investigationに掲載された。

研究の焦点は、細胞を保護する働きを持つタンパク質、プロヒビチン1（PHB1）だ。研究者らは、アルコール関連肝疾患のヒト検体、マウスモデル、培養細胞モデルで、細胞核と細胞質のPHB1が減少している一方、ミトコンドリア量が減少しても、ミトコンドリア内のPHB1はおおむね保たれていることを見いだした。著者らによると、肝障害に関連する重要な事象は、細胞内のあらゆる場所からPHB1が全体的に消失することではなく、核内から失われることだった。

アルコール関連肝疾患（ALD）は、世界的に罹患や死亡の大きな原因となっている。論文はまた、ALDが大腸肝転移の発生率上昇とも関連すると指摘している。これは、結腸または直腸のがん細胞が肝臓に広がることを指す。この関連におけるPHB1の役割は、これまで明らかになっていなかった。

研究チームは、アルコールへの曝露によって、核内から細胞質への物質輸送に関わるタンパク質CRM1を介した経路で、PHB1が核外へ移行することを報告した。この移動を止めることで肝臓を保護できるかを検証するため、研究者らはPHB1の核外移行シグナルを阻害するよう設計されたペプチドを用いた。研究では、この方法によってPHB1が核内にとどまり、実験的なALDモデルで肝障害が軽減した。また、ALD関連のマウスモデルでは、大腸がんの肝転移に対する肝臓の感受性も低下した。

論文によると、核内PHB1を維持することで、肝臓の健康に関わる別のタンパク質、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼα1（MATα1）が核内で減少するのを防ぐ効果があった。また、この処置により酸化ストレスが抑えられ、マトリックスメタロプロテアーゼ7（MMP-7）や、腫瘍の増殖と転移を促しうる複数のがん遺伝子の発現誘導も抑制された。

この研究では、複数の分析手法が組み合わされた。研究グループは、アルコール関連肝障害の研究で標準的に用いられる、米国国立アルコール乱用・依存症研究所の食餌を与えたマウスの肝臓を対象に、単一核RNAシーケンシングを実施した。また、アルコール関連肝疾患と大腸肝転移を有するマウスでは、空間トランスクリプトミクスを用いた。これらの手法により、肝臓内の異なる細胞集団や組織領域ごとに、遺伝子活性がどのように変化するかを調べることができた。

著者らによると、データから、PHB1を核内に維持すると、アルコール関連の代謝ストレスと発がん性ストレスが軽減し、炎症や線維化に関わる反応が抑えられるとともに、腫瘍の増殖を促しうる免疫抑制環境が変化することが示された。転移モデルでは、PHB1を標的とするペプチドを使用すると、肝臓の微小環境ががん細胞の定着や増殖を支えにくくなった。

本研究は、Jyoti Chhimwal、Sonal Sinha、Jina Kim、Mario Alba、Lucía Barbier-Torres、Jiaohong Wang、Heping Yang、Youngyi Lim、Ramachandran Murali、Maria Lauda Tomasi、Sungyong You、José M. Mato、Shelly C. Luらを含む研究者が主導した。研究はロサンゼルスのCedars-SinaiとスペインのCIC bioGUNEで行われた。

今回の知見は、アルコールが細胞レベルで肝臓を損傷する仕組みの理解を深めるものだ。論文は、全般的な炎症や脂肪の蓄積だけでなく、細胞内で保護作用のあるタンパク質の局在が特異的に変化する点に注目している。この違いは重要である可能性がある。ミトコンドリア内のPHB1は維持される一方、核内のPHB1は選択的に失われていたためだ。タンパク質の総量だけでなく、その局在が、肝細胞が損傷へ向かうか、また肝臓が転移を受け入れやすくなるかに影響する可能性を、結果は示唆している。

研究者らは、核内PHB1の減少をアルコール関連肝疾患の進行要因であると同時に、治療標的となる可能性があるものと位置づけている。ただし、今回の研究は前臨床段階にとどまる。ヒト、マウス、細胞を用いたデータが含まれているものの、研究で検証された介入は患者を対象とした治療として評価されていない。PHB1の核外移行を阻止すれば人の肝疾患を予防または回復できることを示すものではなく、臨床現場でがん転移に対する新たな治療法が確立されたわけでもない。

こうした留保は、肝臓研究以外の分野でも重要となる可能性がある。ビール、ワイン、蒸留酒などアルコール飲料の生産者にとって、この研究は、アルコールによる健康被害をめぐる公衆衛生上の議論で引用される生物学的知見の蓄積に加わる可能性がある。一方、今回の知見だけで臨床上の指針が変わるわけではなく、PHB1に基づく薬物治療が人で有効に機能することを証明するものでもない。

論文はThe Journal of Clinical Investigationにオープンアクセス論文として掲載され、DOIは10.1172/JCI206235。著者らは今後、アルコール関連肝疾患の患者で同じメカニズムを安全に標的化できるか、また大腸がん患者の肝転移リスク低減に役立つ可能性があるかを明らかにする必要があるとしている。