ブドウ種子由来化合物、マウスでグルテン関連腸管ストレスを軽減 研究者ら

中国の研究者らは、ブドウ種子から抽出したプロシアニジンが、実験室およびマウスの実験でグルテン由来ペプチドによって引き起こされる腸管細胞ストレスを軽減したと報告した。この知見は、腸の健康と関連する食品由来化合物の研究を後押しする可能性がある一方、患者への使用を裏付ける証拠にはまだ至っていない。

この研究は火曜日、npj Science of Food誌に掲載された。グリアジン断片として知られるp31-43が腸上皮細胞にどのような影響を与えるか、またブドウ種子由来プロシアニジン（論文ではPCと表記）がその損傷をどこまで抑えられるかを調べた。

グリアジンはグルテンの構成成分で、p31-43は消化に耐性があることで知られる。著者らは、腸上皮損傷におけるその役割は以前から示唆されていたものの、正確なメカニズムは不明だったとしている。そこで研究者らは、標準的なヒト腸管細胞モデルであるCaco-2細胞と、グリアジン誘発性腸損傷のマウスモデルを用いて検証した。

細胞実験では、p31-43への曝露により腸上皮細胞内で一連のストレス応答が引き起こされた。論文によると、このペプチドはミトコンドリア膜電位を低下させ、ミトコンドリア内の活性酸素種を増加させ、鉄の二価鉄（Fe2+）の蓄積を招いた。また、PERK-ATF4-CHOPとして知られるストレスシグナル経路を活性化し、正常なオートファジーフラックスを乱し、鉄バランスを変化させ、細胞膜への酸化損傷の一種である脂質過酸化を増加させた。

研究者らは、これらの変化が腸バリア機能の低下と結び付いているとした。腸バリアの低下は、グルテンに対する異常な反応に関連する疾患で中心的な懸念事項である。データは、このペプチドの作用が単一経路に限られず、小胞体とミトコンドリアの間のストレスに加え、オートファジーと鉄調節の変化を伴い、それらがフェロトーシス関連損傷に寄与している可能性を示している。

続いて研究では、ブドウ種子由来プロシアニジンがこれらの作用をどこまで抑えられるかを検証した。Caco-2細胞では、この化合物がp31-43によって誘導された複数のストレスシグナルを減少させ、上皮バリア機能に関連する指標を改善した。マウスでは、PCが腸粘膜におけるグリアジン誘発性損傷を改善したと著者らは報告している。

この研究の重要な焦点は、細胞のストレス応答に関与する転写因子ATF4だった。研究者らは、ATF4の発現を低下させると上皮損傷が悪化し、逆にATF4の発現を増やすとそれが和らぐことを見いだした。また、ブドウ種子由来プロシアニジンがATF4の発現を増加させることも確認した。ATF4をノックダウンするとブドウ種子由来化合物の保護効果は著しく弱まり、ATF4がこの応答で重要な役割を果たしていることが示唆された。

論文はさらに、2つの別の介入がp31-43によって生じた異常を部分的に逆転させたと報告している。1つはミトコンドリアの酸化ストレスを標的とするMitoTEMPO。もう1つは4-フェニル酪酸、すなわち4-PBAで、小胞体ストレス研究でしばしば用いられる化合物である。これらが部分的な効果を示したことは、このモデルでみられた細胞損傷にミトコンドリア機能障害とERストレスの双方が関与しているという考えを支持した。

著者らは、ブドウ種子由来プロシアニジンがATF4関連シグナルを介し、オートファジーと鉄恒常性を改善することで、グルテン関連損傷における上皮バリアの恒常性維持に役立つ可能性があると結論づけた。ただし、同研究はこの化合物を人で試験しておらず、ブドウ種子抽出物がセリアック病やその他のグルテン関連疾患を臨床で予防・治療できることは示していない。

この限界は重要だ。というのも、研究はヒト患者ではなく、細胞とマウスで行われたからである。その段階の知見は生物学的メカニズムの解明には役立つことが多いが、人での安全性、用量、有効性を確立するものではない。論文はまた、特定のペプチドと統制された実験条件に焦点を当てており、ヒトの腸やグルテン関連疾患に関与する多くの要因の複雑さを完全には反映していない可能性がある。

研究チームには河南農業大学、龍湖ラボ、Northwest A&F University、北京大学の科学者らが含まれた。責任著者はNa WangとGaiPing Zhangだった。論文によれば、著者らは利益相反はないと報告した。論文は5月20日に投稿され、8月31日に受理され、9月22日に公開された。

生物医学的な意味合いを超えて、これらの知見は飲料業界の関心も引く可能性がある。ブドウ種子はワインやジュース生産の主要な副産物だからだ。今後の研究が本論文で示された生物学的効果を裏付ければ、それらの副産物から回収した化合物は、機能性食品や飲料の原料として価値を持つ可能性がある。もっとも、現時点では、それは実証された健康用途ではなく、あくまで潜在的な商業的方向性にとどまる。

この研究は、食品由来ポリフェノールが腸のストレス経路に影響し得るかを探る、より広範な研究の流れにも加わる。今回、著者らはブドウ種子由来化合物の保護効果を、ATF4、オートファジー、鉄バランス、酸化損傷を含む特定のネットワークに結び付けた。これにより、グルテン関連ペプチドがどのように腸細胞を損傷し得るのか、また将来の研究で食事由来化合物がどこで介入し得るのかについて、より詳細な地図が示された。